1.1 简介
1.2年龄相关的病因
1.3 流行病学
疾病 | 症状表现 |
抗磷脂抗体综合征（APS） | 由抗磷脂抗体介导的自身免疫性疾病，临床主要表现为动静脉血栓形成、血小板减少及习惯性流产。 APS常常合并颅内静脉窦血栓、脑梗死等颅内动脉静脉血栓形成性疾病。这些疾病可能会因大脑皮层水肿、出血、血脑屏障破坏等原因而导致癫痫发作。 |
系统性红斑狼疮（SLE） | 由多种自身抗体介导，累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病。癫痫发作是SLE常见的临床症状，SLE疮引起癫痫主要与狼疮性脑病有关。而遗留的脑损伤及慢性炎性病灶则可能形成永久的致痫灶。 |
桥本脑病（HE） | 又称自身免疫性甲状腺炎相关的糖皮质激素敏感性脑病（SREAT），是与桥本甲状腺炎相关的以脑病为主要表现的疾病，临床可表现为癫痫发作、肌阵挛、共济失调、精神障碍等。血中抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）及抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）阳性是桥本甲状腺炎的诊断依据，但这两个抗体阳性的桥本甲状腺炎患者仅10%出现HE。 另外，有研究显示65%的HE患者血清中抗α-烯醇化酶中氨基末端抗体（NAE）抗体阳性。 |
类风湿性关节炎（RA） | 是自身免疫性关节炎最常见的形式，表现为累及关节和滑膜的慢性炎症性疾病，RA导致癫痫可能与血管炎、中枢神经系统感染、甲氨蝶呤和磺胺嘧啶的使用有关。 |
图1：4种系统性自身免疫性疾病相关癫痫
常见的有自身免疫性脑炎AE重症肌无力（Myastheniagravis，MG）、多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）、视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）、吉兰-巴雷综合征谱系疾病等。
一项队列研究报道，约3%的MG患者患有癫痫。一项基于人群的研究表明，MG组的癫痫风险是对照组的4.9倍。MG导致的癫痫被认为与高水平细胞因子有关。
研究显示，达2%的病例在诊断为MS后的10年内会出现癫痫，年轻个体和疾病活动度较高的人群患癫痫的风险较 高。MS引起的癫痫主要与其影响大脑皮质有关。
NMO是一种主要累及视神经及脊髓的自身免疫性中枢神经系统疾病。抗水通道蛋白4（anti-AQP4）抗体与此病有关。研 究表明，癫痫在NMO中可能比在MS中更常见。
AE是中枢神经系统蛋白被自身免疫系统识别而产生自身免疫反应进而导致免疫系统对自身正常的神经组织发起特异性的抗原抗体反应而导致的一大类中枢神经系统疾病，以认知功能障碍、精神异常、癫痫发作、意识障碍等为主要临床表现，约占所有脑炎患者的40%。
根据抗原在中枢神经系统细胞的定位，将与AE相关的抗体分为3种，分别为：
1）抗细胞内、细胞质或核内抗体，如肿瘤神经蛋白抗体（Oncone-ural protein antibodies）Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5等；
2）抗细胞内突触位点抗体，如Amphiphysin、GAD65；
3）抗细胞表面或膜结合抗体，如NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2、GABABR、GABAAR、mGluR1、GlyR、VGCC等。
不同种类抗体引起的AE对治疗、分子发病机制、抗体检测方法以及预后的反应各不相同。
目前临床常见的AE，如抗NMDAR脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体相关脑炎等，主要以抗神经元表面抗体为致病因子，其抗体本身具有致病性。这种AE出现的癫痫发作往往是短期的，随着免疫治疗的介入，血液和脑脊液中自身抗体被清除，癫痫发作往往可以消失。这种非持续性的诱发性癫痫发作具有可逆性，不具备慢性疾病的特点，因此也不能诊断为癫痫。
对于极少数恢复期和后遗症期的AE患者来说，虽然体内已无相关抗体的作用，精神症状、锥体外系功能障碍等急性期症状也已消失，但由于出现了脑结构损害，最终演变为癫痫。这种癫痫包括以抗神经元细胞内抗体为标志的一类疾病，如肿瘤神经抗体（Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5）及GAD65介导的癫痫和Rasmussen脑炎等。
神经元细胞内抗体最常引起癫痫的是抗Hu抗体、抗Ma2抗体以及抗脑衰蛋白反应媒介蛋白5（CRMP5）抗体，发作类型各异，以局灶性癫痫、难治性局灶性癫痫持续状态为常见发作类型。
疾病 | 症状表现 |
抗Hu抗体 | 该抗体阳性的患者除出现边缘叶脑炎的症状外，还可出现脑干脑炎及感觉神经病变，常合并的肿瘤为小细胞肺癌及膀胱癌。 |
抗Ma2抗体 | 除出现边缘叶脑炎的症状外，白天过度睡眠、发作性睡病、猝倒发作、REM睡眠异常、进食过量、脑脊液食欲素-1浓度降低以及下丘脑垂体功能紊乱等，临床常合并睾丸癌、乳腺癌、睾丸畸胎瘤。 |
抗CRMP5抗体 | 患者除出现癫痫外，还可表现为共济失调、舞蹈病、认知功能障碍、周围神经病、视神经炎等，常合并的肿瘤为淋巴瘤、肺癌、胸腺瘤等。 |
Rasmussen脑炎 | 多发生于儿童时期的慢性进行性加重的神经功能障碍性疾病，以炎症局限于一侧大脑半球，顽固性癫痫，认知功能进行性受损为特征。平均发病年龄为6岁，前驱期癫痫发作频率较低，可有轻偏瘫；急性期可出现频繁的癫痫发作，癫痫发作形式多样，其中一半以上的患者会出现局灶性癫痫持续状态；后遗症期可遗留永久性神经功能缺损，由于一侧大脑半球萎缩，绝大多数仍有频繁癫痫发作。 |
图2：4种自身免疫相关癫痫
自身免疫相关癫痫多为T淋巴细胞介导的自身免疫因素所致的癫痫，病理多伴有脑结构性改变，癫痫症状多较持续，免疫治疗及AEDs效果不佳，预后不良。
癫痫常见的遗传性病因往往是由于基因突变，目前已发现和癫痫相关的基因超过1200个，这些基因突变导致癫痫的原理复杂，有些导致神经系统的功能障碍，有些导致大脑发育异常，有些则通过引起代谢系统疾病而诱发癫痫等，而这些基因引起的癫痫及临床表现多样，大多无特征表现，给临床诊断带来巨大挑战。如KCNQ2基因突变可导致早发型癫痫脑病2型，SCN1A基因突变引起的Dravet综合征或全面性癫痫伴热性惊厥附加症，CHRNA4基因突变引起的常染色体显性遗传夜间额叶癫痫等。
同时，大多数遗传性癫痫的患者表现为散发形式，即没有家族史，这意味着，遗传性癫痫不一定只发生在有癫痫家族史的病例中。
在临床上，传统癫痫疾病的诊断，需详细询问患者本人及其亲属或朋友等目击者，尽可能地获取详细而完整的发作史，其次，脑电图检查是诊断癫痫疾病的重要手段之一，脑电图还作为判断癫痫发作和癫痫疾病的分类参考。此外，确诊癫痫还需要多种检查，如头颅磁共振（MRI）、CT、血糖、血钙、脑脊液检查等，而对于一些表型不明显的癫痫，还需要多学科讨论。
基因检测能够帮助患者从基因层面明确病因诊断，帮助了解发病机制，判断预后，避免了很多不必要的重复检查和大幅缩短了疾病确诊时间。
对于因基因突变导致的癫痫疾病，基因检测能够为医生在个体化精准治疗方案选择提供科学的临床依据，提高治疗疗效，如对KCNQ2相关癫痫患者使用瑞替加滨，瑞替加滨是KCNQ2-5（Kv7.2-7.5）离子通道的正向变构调节剂，是一种用于癫痫治疗的神经元钾通道开放剂。
体外研究表明，瑞替加滨能够打开Kv7钾通道，从而恢复KCNQ2功能丧失性突变相关脑病的正常通道功能，对难治性癫痫发作具有良好的疗效。
其次，一些特别的遗传性癫痫，还能通过基因筛查、诊断，进行早期干预和治疗，往往可以显著改善患儿的生活情况，如因GAMT基因突变导致的脑肌酸缺陷症患儿，该病的临床症状包括精神发育迟滞，多动症，癫痫等，如果早期诊断，通过限制常规蛋白摄入，服用肌酸等，可以改善症状，像正常儿童一样学习生活，如果没能及时诊断治疗，则会导致严重智力发育障碍。
癫痫具有一定的遗传性，如果家庭成员中有人患有癫痫，后代患癫痫的风险会提高。明确致病基因的遗传性癫痫，可以做出后代患病的风险评估，对于高风险的情况，尽早通过产前诊断进行干预，或利用三代试管技术选择不携带致病基因的胚胎植入，可有效避免遗传患儿的出生，做到真正意义的优生优育。
抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）个体疗效具有多样性和潜在的不良反应，而药物基因组学基于检测个体的遗传背景如何影响药物治疗反应变化（药效学和不良反应）。
比如，细胞色素P（cytochrome P，CYP）450酶CYP2C9和CYP2C19参与大多数AEDs的代谢，这些酶的多态性引起了药物血清浓度和药物清除率的显著差异。CYP2C19等位基因缺乏的患者，其苯巴比妥的清除率会降低，此外，在编码CYP2C9*2和CYP2C9*3 等位基因以及尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）酶多态性存在的情况下，丙戊酸钠的代谢和清除也可降低。
癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）是一种由于终止癫痫发作的机制失效或导致异常长时间癫痫发作的机制启动而导致的状态，需要紧急应用抗癫痫药物。难治性SE需用麻醉药物，并可能导致脑损伤、分子和细胞改变（如炎症、神经元和星形胶质细胞损伤），可能导致神经系统的后遗症和癫痫的进一步发展。
研究总结，在脑脊液和血液中可以检测到特异的蛋白质标记物。神经元特异性烯醇酶蛋白（NSE）是一种有用的神经元丢失的生物标志物，由于其最高水平与最坏的结局相关；细胞因子水平升高可能提示感染或自身免疫性癫痫持续状态，并明确需要个体化治疗的具体病因 ；需要对这些生物标志物和临床资料进行进一步纵向随访研究，以更好地评估其在癫痫持续状态中的预后价值。
表3：CSF和血中的生物标志物研究进展
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是精准医学领域的一种患者管理工具。TDM通过综合考虑血药浓度定量测定结果、药物特性和患者特征，针对不同患者个体，进行量体裁衣式的剂量调整。
抗癫痫药有较大的毒副作用，治疗癫痫过程中选择最有效、副作用最小的药物对患者癫痫的治疗至关重要，而抗癫痫药使用过程中监测血药浓度能够帮助医生及时调节给药方法、用量等，能够减少抗癫痫药的毒副作用，并且还能够提高疗效。癫痫患者常服用的抗癫痫药物一般有卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠等，这些药物的有效范围较窄，服用后个体差异大，且存在着动力学模型转化的情况，为了能使广大癫痫患者能够合理用药，从而有效地控制和治疗癫痫病情，对癫痫药物进行血浓度监测是十分必要的。
另外，小儿对抗癫痫药物的反应有明显个体差异，药物代谢率各人不尽相同，按体重计算药量不能反映血中药物的实际浓度，以至于需要血药浓度监测。
项目名称 | 检测内容 | 临床意义 |
癫痫基因检测（原发性癫痫+继发性癫痫） | 1183个基因 | 辅助临床诊断癫痫 |
癫痫药物超敏及代谢基因检测（十种药物） | 卡马西平、左西乙坦、拉莫三嗪、苯妥英、苯巴比妥、氯巴占、丙戊酸、托吡酯、乙琥胺、奥卡西平等药物相关基因 | 辅助临床指导个性化用药 |
癫痫有关药物浓度检测 | 苯巴比妥（鲁米那）（PHENO）、氯硝西泮、托哔酯、苯妥英钠、奥卡西平+代谢物、奥卡西平+代谢物 | 抗癫痫药，通过监测其在血液中的浓度，用于评价疗效或确定给药方案使给药方案个体化 |
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